Cha của Phượng Liên không thích nghề ca hát (ca nhạc lẫn cải lương) vì bị tư tưởng "xướng ca vô loài" áp đặt, đồng thời ông từng đi lính vào thời Pháp nên khi Phượng Liên chưa đầy 2 tháng tuổi thì cha của cô tử trận. Thế nhưng, bên cạnh việc học hành, Phượng Liên vẫn say mê ca hát nhưng lại ca tân nhạc. Cô tham gia ban nhạc Tây Đô cùng với nữ nghệ sĩ Mộng Tuyền (Kim Liên) và hát rất nhiều bài nhạc hay. Dù khởi đầu bên lĩnh vực tân nhạc và đóng kịch, nhưng Phượng Liên rất mê hát cải lương tuy không biết gì về nhịp điệu, chỉ nghe theo và hát trên nền nhạc thâu đĩa của các thế hệ nghệ sĩ cải lương đi trước như NS Kim Chưởng, Năm Nghĩa, Thanh Hương, Thành Được, Út Bạch Lan, Thanh Nga,... mà vào mỗi sáng ở quán cà phê nhỏ cạnh nhà phát ra. Thế rồi một hôm, đang nô giỡn trên đường cùng bè bạn, Phượng Liên ngâm vài câu vọng cổ trong vở tuồng Người vợ không bao giờ cưới của soạn giả Kiên Giang, thế là được nghệ sĩ Phước Hậu phát hiện và nhất quyết theo đuổi tới tận nhà, xin ba mẹ của cô để anh có thể dạy cho Phượng Liên hát vọng cổ. Từ đó, Phượng Liên say mê vọng cổ, học rất mau lẹ, tập đóng vài vai đào con. Vai diễn cải lương đầu tiên của cô đào nhỏ Phượng Liên lúc ấy trong vở Chim vịt kêu chiều với NS Phước Hậu. Phượng Liên từng chia sẻ do nhịp ban đầu của cô còn yếu nên đến phân đoạn khi đứa con gái (Phượng Liên) và người cha (Phước Hậu) ôm nhau khóc vì bị bà mẹ kế hành hạ đứa con, lúc hát thì NS Phước Hậu phải lấy tay vỗ nhịp sau lưng cho Phượng Liên.

Không lâu sau, Phượng Liên xin mẹ lên Sài Gòn lập nghiệp ca hát, cô cùng với bà Mười Cơ là quản lí cho đoàn hát Tinh Hoa, vừa là bạn của mẹ mình, đưa Phượng Liên tham gia vào đoàn Tinh Hoa. Thời gian đầu khá khó khăn, Phượng Liên chưa được hát mà chỉ ngồi bán vé và múa mở màn hay đóng những vai nhỏ, có khi người trong đoàn bị bệnh hay bận không diễn được thì cô mới thế vai rồi sau đó trở lại nhiệm vụ cũ. Sau một thời gian, Phượng Liên rời đoàn Tinh Hoa, ban đầu có ý định quay trở lại con đường học tập nhưng không thành. Một thời gian sau, hay tin Tuấn Kiệt (tức nghệ sĩ Châu Thanh) lập gánh hát lấy tên đoàn là Tuấn Kiệt và có nhã ý mời và ký hợp với Phượng Liên. Cùng với Kim Ngọc và Phương Quang, Phượng Liên được làm đào chánh và báo chí Sài Gòn khen ngợi rất nhiều về một đoàn hát mới ra mắt cùng nhiều nghệ sĩ trẻ tài năng. Khoảng 6 tháng sau, Phượng Liên được mời về và ký hợp đồng với đoàn Kim Chưởng làm đào chánh. Ngay lúc này, được sự chỉ bảo nghiêm khắc của bà bầu Kim Chưởng, Phượng Liên đã được rèn dũa từ cách ca, cách diễn xuất từng li từng tí,... Cũng từ đoàn Kim Chưởng, Phượng Liên với Dũng Thanh Lâm đã nổi tiếng với các vở Tiếng hạc trong trăng, Quỷ Bảo, Mùa trăng và nước mắt,... như hiện tượng của sân khấu thời đó, lập tức sánh ngang với Thanh Nga, Mỹ Châu, Lệ Thủy... Cho đến năm 1966, với vở Người nhạn trắng cùng với Phương Quang, Phượng Liên được vinh danh với giải Thanh Tâm xuất sắc được trao bởi Thanh Nga và đây là bước tiến giúp Phượng Liên khẳng định tên tuổi và tài năng đến với công chúng.[2][2] Dù thành công rực rỡ trong sự nghiệp nhưng bà không hề bị vùi chôn trong danh vọng mà ngày càng sáng lên qua các đoàn hát nổi tiếng như Dạ Lý Hương, Bạch Tuyết Hùng Cường, Thái Dương, Sài Gòn 1,... với các vai trong Lục Vân Tiên Kiều Nguyệt Nga, Lấy chồng xứ lạ, Đời là một chữ T, Đời cô lẻ, Ngao Sò Ốc Hến, Lữ Bố Điêu Thuyền...

Đặc biệt trong việc thu âm băng đĩa, Phượng Liên thời đó cùng với Mỹ Châu, được đánh giá là "hai bà hoàng của các hãng đĩa nhựa", cùng với Tấn Tài, có nhiều băng đĩa thu âm của Phượng Liên đã phát hành từ đó cho đến tận bây giờ.[3] Bản thu âm đầu tiên mà Phượng Liên hợp tác với hãng đĩa Tứ Hải đó là Sao rụng giữa thiên hà của soạn giả Viễn Châu.

Sau 1975, Phượng Liên được mời về đoàn Thanh Minh – Thanh Nga để thế những vai diễn của NS Thanh Nga sau khi NS Thanh Nga qua đời như Sân khấu về khuya, Nửa đời hương phấn,... dù là diễn lại nhưng các phiên bản do Phượng Liên thể hiện ít bị mang ra so sánh với Thanh Nga. Theo quan điểm trong nghề thì mỗi người mỗi vẻ, 10 phân vẹn 10,... và đặc biệt là vai The (Hương) trong vở tuồng kinh điển Nửa đời hương phấn được xem là vai diễn để đời của Phượng Liên. Sau đó, Phượng Liên rời đoàn Thanh Minh – Thanh Nga vào đoàn Trần Hữu Trang, tại đây Phượng Liên lại sáng lên với các vai diễn trong Chuyện cổ Bát Tràng, Nỗi oan Thị Kính, Qua cầu đắng cay, Kim Vân Kiều (vai Thúy Vân),...

Trong suốt hơn cả chặng đường nghệ thuật, Phượng Liên đã diễn và hát chung với rất nhiều nghệ sĩ như: Thành Được, Minh Cảnh, Thanh Sang, Lệ Thủy, Tấn Tài, Bạch Tuyết, Văn Ngà, Ba Sây, Minh Phụng, Minh Vương, Út Bạch Lan, Út Trà Ôn, Phương Quang, Hồng Nga, Bảo Quốc, Ngọc Giàu, Chí Tâm, Ngọc Đan Thanh...